A senescência celular, um estado de parada permanente do crescimento, emergiu como uma marca registrada e um fator fundamental do envelhecimento do organismo.
A senescência celular é regulada por fatores genéticos e epigenéticos, nem todos claros para a ciência. Falta uma investigação sistemática sobre a intervenção destes genes que conduz a uma terapia genética eficaz contra o envelhecimento e doenças relacionadas, para prolongar a esperança de vida.
Quantos genes promotores do envelhecimento existem no genoma humano? Quais são os mecanismos moleculares pelos quais esses genes regulam o envelhecimento? A terapia genética pode aliviar o envelhecimento individual?
Uma equipe de pesquisa deAcademia Chinesa de Ciências lançou uma nova luz sobre a regulação do envelhecimento para prolongar a vida útil.
Pesquisa chinesa
Recentemente, pesquisadores do Instituto de Zoologia da Academia Chinesa de Ciências (CAS), da Universidade de Pequim e do Instituto de Genômica de Pequim do CAS colaboraram para identificar novos genes que contribuem para a senescência humana.
O sistema de triagem utilizado é o já conhecido CRISPR. O objetivo: fornecer uma nova abordagem para a terapia genética anti-envelhecimento.
Neste estudo, os pesquisadores observaram células-tronco humanas envelhecendo prematuramente e identificaram mais de 100 genes promotores da senescência.
Eles então “inativaram” como se fosse um interruptor cada um dos primeiros 50 genes “suspeitos” de contribuir para o rejuvenescimento celular para verificar o efeito.
CAT7
Dentre eles, o gene KAT7 tem sido apontado como um dos principais alvos para o alívio da senescência celular. Aumento nas células mesenquimais humanas durante o envelhecimento fisiológico e patológico. A depleção de KAT7 atenua a senescência celular, enquanto sua superexpressão a acelera.
Mecanisticamente, a inativação de KAT7 reduziu a acetilação da histona H14 lisina 3, reprimiu a transcrição de p15INK4b e rejuvenesceu células-tronco senescentes humanas.
Estudos cumulativos descreveram que o acúmulo de células senescentes e células pró-inflamatórias associado à idade em tecidos e órgãos contribui para o desenvolvimento e progressão deenvelhecimento e distúrbios relacionados à idade. Em camundongos, a ablação de células senescentes mitiga a degeneração dos tecidos e prolonga a expectativa de saúde dos camundongos.
A comprovada terapia genética
Neste estudo, os pesquisadores descobriram que a injeção intravenosa de um vetor lentiviral que codifica Cas9/sg-KAT7 reduziu as proporções de células senescentes e células pró-inflamatórias no fígado, diminuiu os fatores do fenótipo secretor associado à senescência circulatória (SASP) no soro. e maior qualidade e vida útil de ratos idosos.
Estas descobertas sugerem que a terapia genética baseada na inativação de fator único pode ser suficiente para prolongar a vida útil (pelo menos em ratos, por enquanto).
É terapia genética em humanos? Estamos chegando lá.
Os investigadores também descobriram que o tratamento com o vetor lentiviral que codifica Cas9/sg-KAT7 ou um inibidor KAT7 WM-3835 aliviou a senescência dos hepatócitos humanos e reduziu a expressão dos genes SASP, sugerindo a possibilidade de aplicar estas intervenções também em contextos clínicos com terapia genética direcionada. .
No geral, este estudo demonstrou conceitualmente que a terapia genética baseada na inativação de fator único é capaz de retardar o envelhecimento individual.
Este estudo não apenas aprofunda nossa compreensão do mecanismo de envelhecimento, mas também fornece novos alvos potenciais para a terapia gênica que estende a vida útil.
Referência: “A tela baseada em CRISPR em todo o genoma identifica KAT7 como um impulsionador da senescência celular”, 6 de janeiro de 2021, Science Translational Medicine.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abd2655
