Pesquisadores do laboratório Reik no Instituto Babraham em Cambridge alcançaram resultados excelentes. Usando os quatro fatores de reprogramação Yamanaka (OSKMs), eles rejuvenesceram epigeneticamente as células humanas em 30 anos.
Experimentos anteriores falharam em um elemento. Enquanto a exposição das células humanas aos fatores Yamanaka as rejuvenesce, induz a pluripotência para transformá-las em células-tronco, fazendo com que percam sua identidade celular (e, portanto, função).
É um problema antigo. Você precisa expor suas células a esses fatores por tempo suficiente para obter o rejuvenescimento, mas permitindo-lhes manter sua identidade.
Os fatores Yamanaka
Existem quatro fatores de transcrição: Oct4, Sox2, Klf4 e cMyc (OSKM). Usá-los de forma confiável cria células iPS, mas pode causar efeitos colaterais, alguns dos quais podem levar ao câncer das células.
O estudo de Cambridge de células humanas
Os pesquisadores de este estudo eles usaram uma abordagem que expôs as células a fatores de reprogramação suficientes para empurrá-las além do limite em que eram consideradas somáticas em vez de células-tronco. Um pouco além. Os fibroblastos que foram reprogramados dessa maneira retiveram o suficiente de sua memória celular epigenética para se tornarem fibroblastos novamente. Os pesquisadores chamam este novo método de reprogramação transicional na fase de maturação (MPTR).
Ótimos resultados e algumas desvantagens
O método MPTR teve resultados positivos substanciais. De acordo com o relógio multitecido de Horvath, um teste bioquímico nascido em 2013 usado para medir a idade, após 13 dias de reprogramação, células humanas de 60 anos tornaram-se epigeneticamente equivalentes a células que tinham cerca de 25 anos. Outro teste nascido em 2018, o relógio epigenético da pele e do sangue, mostrou que células que tinham por volta dos 40 anos eram epigeneticamente revertidas para as de 25 anos. A técnica também rejuvenesceu substancialmente o transcriptoma, a coleção de proteínas produzidas pelos genes.
Existem, é claro, algumas ressalvas. O mais importante, é claro, é que esse experimento foi realizado em células de doadores humanos, mas não em um voluntário humano. Portanto, fatores sistêmicos conhecidos por afetar o epigenoma, como aqueles encontrados no sangue antigo, não foram aplicados.
PMTR em células humanas: 10 dias são poucos, 17 são longos demais
A exposição dessas células aos fatores Yamanaka OSKM também foi controlada nas formas farmacêuticas. 10 dias de exposição não rejuvenesceram as células epigeneticamente, assim como 13 dias de exposição, mas os pesquisadores mostraram que muita exposição (15 e 17 dias) levou ao estresse celular que envelheceu o epigenoma novamente. Este estudo teve apenas alguns doadores, e os resultados após 13 dias variaram muito de pessoa para pessoa.
O efeito da exposição MPTR nos telômeros
O MPTR não afetou positivamente o sinal de envelhecimento por atrito dos telômeros. Quando as células puderam ser completamente reprogramadas em células-tronco, seus telômeros começaram a se estender; mas esta reprogramação parcial levou a um encurtamento moderado de telômeros mesmo que rejuvenesça os epigenomas das células.
Além disso, o MPTR não funcionou em todas as células humanas e alcançou esses resultados após procedimentos de triagem que dividiram as células em grupos de reprogramação com falha e sucesso. No entanto, o grupo 'falhado' também obteve sucessos parciais em muitos parâmetros-chave do envelhecimento e da saúde celular.
conclusões
Embora este experimento tenha demonstrado que é possível reprogramar epigeneticamente células humanas viáveis em condições de laboratório, a aplicação de tal abordagem na clínica exigiria um desenvolvimento considerável dos fundamentos biotecnológicos, a fim de fornecer cada uma das células individuais do paciente a quantidade exata de OSKM que precisa para ser rejuvenescida com sucesso e nada mais. Essa tecnologia ainda não está no horizonte.
E para terapias baseadas em culturas de células humanas?
A consideração sobre o fato de que tal abordagem pode ser usada para o desenvolvimento de culturas de células humanas a serem reintroduzidas em uma pessoa idosa é diferente. Esse experimento usou fibroblastos, que formam o colágeno, então é razoável imaginar um mundo no qual essas células humanas reprogramadas sejam desenvolvidas como uma terapia contra rugas e outros efeitos do envelhecimento da matriz extracelular.
Esta abordagem poderia algum dia ser usada para criar populações viáveis e rejuvenescidas de músculos (incluindo o músculo cardíaco) e células cerebrais. Essas células humanas "quase-somáticas" reprogramadas recentemente podem ser a melhor opção em muitas aplicações clínicas.
Qualquer que seja a abordagem mais eficaz, esperamos o dia em que nossas células possam ser reprogramadas epigeneticamente na juventude e reintroduzidas em nossos corpos para evitar os sinais de envelhecimento.
