No câncer de mama triplo-negativo, aproximadamente 5% das células tumorais primárias apresentam uma característica única: são altamente propensas à metástase. Essas células compartilham uma característica distinta: altos níveis de EZH2, uma enzima que normalmente regula o empacotamento do DNA. Mas, em tumores, a EZH2 é produzida em excesso e começa a silenciar genes essenciais para a divisão celular adequada.
Os pesquisadores do Weill Cornell Medicine Eles descobriram que esse silenciamento desencadeia uma cadeia de eventos moleculares que leva à multiplicação descontrolada do centrossomo e à instabilidade cromossômica, condições perfeitas para as células tumorais se espalharem para órgãos distantes.
EZH2, como uma enzima epigenética causa estragos
EZH2 é uma espécie de “interruptor molecular” que faz parte de um grupo de proteínas chamado Complexo PRC2Sua função é anexar pequenos "sinais químicos" (grupos metil) a uma proteína chamada histona H3, em torno da qual o DNA se enrola como um carretel. Quando o EZH2 coloca esses sinais em um ponto específico (lisina 27), o trecho de DNA próximo é desativado: o gene deixa de funcionar, embora a sequência de DNA permaneça idêntica. Em essência, o EZH2 não altera o DNA, mas o torna temporariamente inacessível.
O problema surge quando o EZH2 fica sobrecarregado. Estudos publicados em Journal of Hematology & Oncology Eles demonstram que a enzima é superexpressa em vários tumores, do melanoma ao câncer de pulmão, do câncer de bexiga ao câncer endometrial. Mas é no câncer triplo-negativo que seu papel se torna particularmente insidioso.
O estudo conduzido pela equipe de Vivek Mittal na Weill Cornell Medicine, publicado em Descoberta do Câncer, analisaram dados de pacientes com câncer de mama e encontraram uma correlação direta: aquelas com níveis mais elevados de EZH2 também apresentaram mais alterações cromossômicas em suas células tumorais. Um sinal de que algo, no nível molecular, estava errado.
A cascata molecular que leva à metástase
Pesquisadores reconstruíram o mecanismo passo a passo. Quando o EZH2 é produzido em excesso, ele silencia o gene. tankyrase 1, que normalmente garante o funcionamento adequado dos centrossomos (as estruturas que separam os cromossomos durante a divisão celular). Sem a tankirase 1, outra proteína chamada CPAP começa a se acumular. E quando o CPAP atinge níveis muito altos, os centrômeros se multiplicam descontroladamente.
Em vez de dois centrossomos por célula, surgem três, quatro ou cinco. O resultado é uma divisão celular defeituosa: em vez de gerar duas células-filhas idênticas, a célula-mãe produz três ou mais células com cromossomos distribuídos aleatoriamente. Algumas recebem cromossomos em excesso, outras em falta. Isso é instabilidade cromossômica. E é exatamente disso que um tumor precisa para se adaptar, resistir a medicamentos e migrar.
Já existem medicamentos que bloqueiam o EZH2
A boa notícia é que é possível inibir o EZH2. tazemetostato, um medicamento aprovado pela FDA para linfoma folicular e sarcoma epitelioide, bloqueia especificamente a atividade enzimática do EZH2. Estudos clínicos recentes, incluindo um publicado em janeiro de 2025, testaram combinações de tazemetostat com a imunoterapia pembrolizumabe em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, demonstrando tolerabilidade e segurança.
Em modelos murinos de câncer de mama triplo-negativo, o bloqueio do EZH2 reduziu significativamente a metástase pulmonar. As células tumorais, privadas de seu mecanismo de instabilidade cromossômica, perderam a capacidade de se adaptar e migrar. De acordo com o AIRCOs inibidores de EZH2 representam uma das fronteiras mais promissoras da terapia epigenética contra o câncer.
O triplo negativo afeta aproximadamente 8.000 mulheres por ano na Itália, o que representa 15% de todas tumores de mamaÉ uma das formas mais agressivas: não possui receptores para estrogênio, progesterona e HER2, portanto, terapias hormonais e medicamentos anti-HER2 direcionados não funcionam. Segundo a Fundação VeronesiA imunoterapia combinada com quimioterapia aumentou a taxa de sobrevida em cinco anos para 86% no câncer em estágio inicial. Mas novas estratégias ainda são necessárias para a doença metastática.
Por que bloquear o caos funciona melhor do que aumentá-lo
Há um debate em oncologia: devemos levar a instabilidade cromossômica além dos seus limites, a ponto de causar o colapso das células tumorais? Ou é melhor restaurar a ordem? Vivek Mittal é claro:
Encontrar o nível certo de caos para matar células é complicado. Se não acertar, corre-se o risco de tornar o tumor mais agressivo. Restaurar a ordem bloqueando o EZH2 é mais seguro e eficaz.
Ensaios clínicos testando inibidores de EZH2 em câncer triplo-negativo já estão em andamento. O objetivo é administrar o medicamento a pacientes com alto risco de metástase — aqueles com níveis elevados de EZH2 no tumor primário — para bloquear a disseminação antes mesmo que ela comece.
Uma enzima epigenética, um gene silenciado, uma proteína que se acumula, centrômeros que se multiplicam, cromossomos distribuídos aleatoriamente. E, finalmente, a metástase. A cadeia é longa, mas há apenas um interruptor. Bloqueá-lo pode mudar o curso do câncer de mama triplo-negativo.
Os medicamentos existem. Agora, são necessários ensaios para demonstrar que funcionam também em pacientes.
