Um cateter intravenoso: nanopartículas que viajam pela corrente sanguínea, chegam ao fígado e entram nas células. Dentro delas há um RNA guia que conhece o endereço (o gene). ANGPTL3E depois há a Cas9, a proteína que corta o DNA. Zac: o gene para de produzir sua proteína. O colesterol se normaliza e diminui. Para sempre, esperam eles. Ou pelo menos até sabermos mais sobre o que acontece quando se desativa um gene em um ser humano adulto e o deixamos circular pelo mundo com esse DNA modificado.
A Cleveland Clinic testou essa preparação, chamada CTX310, em 15 pacientes entre junho de 2024 e agosto de 2025. Colesterol LDL: -49%. Triglicerídeos: -55%. O estudo Foi publicado ontem em New England Journal of MedicineA Fase 2 está prevista para o final de 2025.
O gene que a natureza já desativou.
Vamos começar pelo contexto: sobre Uma em cada 250 pessoas nasce com o gene. ANGPTL3 não está funcionandoNão há consequências negativas aparentes, mas o colesterol LDL permanece baixo ao longo da vida, os triglicerídeos estão sempre sob controle e o risco cardiovascular é reduzido em 88%, de acordo com um estudo de 2006. NEJM.
A ANGPTL3 normalmente inibe as enzimas que decompõem as gorduras no sangue. Sem ela, o fígado continua a remover o excesso de colesterol sem impedimentos. É como um defeito de fabricação que melhora o produto.
A ideia por trás do CTX310 é simples: replicar essa mutação natural em pessoas que não a possuem. Terapêutica CRISPR Eles desenvolveram nanopartículas lipídicas que transportam o editor de genes CRISPR-Cas9 diretamente para o fígado. Uma vez dentro das células hepáticas, o sistema corta o DNA do gene ANGPTL3 em pontos específicos. A célula tenta reparar o dano, mas o gene permanece permanentemente desativado.
O estudo clínico envolveu 15 adultos com idades entre 31 e 68 anos, todos com colesterol e triglicerídeos elevados e resistentes a medicamentos tradicionais. Foram administradas cinco doses diferentes de CTX310, variando de 0,1 a 0,8 mg por quilograma de peso corporal. Antes da infusão, foram administrados corticosteroides e anti-histamínicos para prevenir reações. Em seguida, foi realizada uma infusão intravenosa de quatro horas e meia.
Resultado na dose mais alta: ANGPTL3 reduzido em 73% (máximo de 89%), colesterol LDL -49% (máximo de 87%), triglicerídeos -55% (máximo de 84%).
Com os dados em mãos, tudo o que aconteceu.
Três pacientes apresentaram reações leves durante a infusão: Dor nas costas, náuseas. A infusão foi interrompida, antieméticos foram administrados e reiniciada. Todos os pacientes concluíram o tratamento. Um paciente desenvolveu uma erupção cutânea no dia seguinte, que desapareceu em 24 horas. Outro paciente apresentava enzimas hepáticas elevadas mesmo antes do tratamento: eles aumentaram por mais alguns dias (entre 3 e 5 vezes o valor basal), retornando ao normal em duas semanas sem qualquer intervenção.
E depois há o caso que realmente importa. Um paciente faleceu 179 dias após a infusão. Ele havia recebido a dose mais baixa, 0,1 mg/kg, que foi praticamente ineficaz. Ele já apresentava doença cardiovascular avançada. Os investigadores concluíram que sua morte não estava relacionada ao tratamento. Mas quando se edita o DNA de seres humanos vivos, cada evento importa. Mesmo que seja estatisticamente irrelevante, mesmo que não tenha relação clínica.
O que ainda falta?
Quinze pessoas. Sessenta dias de acompanhamento. Predominantemente homens (87%). Todos brancos ou asiáticos. Não existem dados sobre a duração real do efeito além de dois meses.Não há informações sobre mutações fora do alvo, ou seja, cortes indesejados no DNA em outras partes do genoma. O protocolo prevê 15 anos de monitoramento., conforme exigido pela FDA para todas as terapias baseadas em CRISPR.
Kiran Musunuru, pesquisador de Penn Medicine Envolvido em estudos com CRISPR, afirmou durante a conferência de imprensa que o ANGPTL3 é um "alvo muito atraente" precisamente porque as pessoas com mutações naturais não apresentam problemas.
Mas ele também se lembrou do que aconteceu com Intellia TerapêuticaUm paciente morreu devido a graves danos no fígado poucas semanas após o tratamento com CRISPR para amiloidose por transtirretina. Gene diferente, população diferente, mas a questão permanece: quão seguro é editar o DNA de pessoas com doenças crônicas, porém não fatais?
Comparação com o que existe
As estatinas são baratas e funcionam para muitas pessoas. anticorpos monoclonais anti-PCSK9 Elas reduzem o colesterol LDL em 50 a 60%, mas exigem injeções a cada duas semanas ou a cada mês. É um tratamento para a vida toda. InclisiraA terapia mediada por RNA reduz o colesterol com duas injeções por ano. O CTX310 promete uma única infusão. E depois, nada.
Qual é o verdadeiro problema hoje? O preço. Casgevy, a primeira terapia CRISPR aprovada (para anemia falciforme e beta-talassemia), O custo é de 2,2 milhões de dólares por paciente. CTX310 Provavelmente estará na mesma faixa de preço. Para a hipercolesterolemia familiar, atualmente tratada com medicamentos que custam algumas centenas de euros por ano, o cálculo de custo-benefício torna-se complexo. Especialmente quando ainda não existem dados disponíveis sobre a segurança a longo prazo.
O mercado potencial é enorme. Dezenas de milhões de pessoas (40 milhões só nos EUA) Apresentam níveis elevados de triglicerídeos ou colesterol LDL. A CRISPR Therapeutics já está trabalhando em outros dois programas cardiovasculares: CTX320 para lipoproteína(a) e CTX340 para hipertensão. A ideia é desenvolver uma linha completa de terapias genéticas para doenças cardíacas.
Cura CRISP para o colesterol: quando chegará (provavelmente)?
Steven Nissen, cardiologista do Cleveland Clinic O autor principal do estudo afirmou que a Fase 2 começará "em breve, muito em breve", seguida rapidamente pela Fase 3. O objetivo é concluir tudo até o final de 2026..
“Estamos agindo com muita rapidez porque esta é uma necessidade médica enorme”, acrescentou.
O problema é que "muito rapidamente", no mundo da terapia genética, ainda significa anos. A Fase 3 precisará envolver milhares de pacientes para demonstrar eficácia e, sobretudo, segurança em populações maiores e mais diversas. Os órgãos reguladores exigirão dados de longo prazo. Pacientes com hipercolesterolemia familiar grave podem não ter anos para esperar. Mas quem tem colesterol moderadamente alto talvez não queira estar entre os primeiros a experimentar.
A questão que permanece
Editar o DNA de um adulto para prevenir doenças futuras é diferente de tratar uma criança com anemia falciforme, uma doença fatal. O limiar entre risco e benefício está mudando.
Uma infusão que pudesse eliminar as estatinas para sempre, uma cura definitiva para o colesterol, parece ótima. Mas “para sempre” também significa que não há volta, então é preciso ter cuidado. O gene ANGPTL3 permanecerá inativo pelo resto da vida do paciente. E se daqui a dez anos descobrirmos que essa proteína também era usada para outra coisa?
É verdade que as pessoas com a mutação natural estão bem. Mas eles nasceram assim.Seus corpos sempre evoluíram para compensar. Desativar o mesmo gene aos 50 anos, em um corpo que funcionou de maneira diferente por meio século, pode não ser exatamente a mesma coisa. Os testes em ratos mostraram-se promissores já em 2021.Agora temos os primeiros dados humanos. Dentro de alguns anos teremos as respostas verdadeiras.
Enquanto isso, o CTX310 está avançando. A Fase 2 começará até o final do ano. Cardiologistas estão começando a falar sobre "edição genética preventiva" como se fosse uma categoria normal de medicamento. E talvez se torne uma. Ou talvez descubramos que algumas coisas é melhor deixar como a natureza as criou, mesmo quando a natureza comete erros.
